Mutationen im FGD1-Lokus auf dem X-Chromosom

(X-chromosomale Vererbung)

Da das FGD1 Gen auf dem X-Chromosom liegt (siehe auch: "Lage und genomischer Aufbau des FGD-1" ) wird es X-chromosomal vererbt. Im Gegensatz zu autosomaler Vererbung, wenn das betreffende Gen auf einem der Autosomen liegt.

Ein weiblicher Genotyp wäre 46, XX (zwei X-Chromosomen) und ein männlicher Genotyp wäre 46, XY (nur ein X-Chromosom). Das Kind eines Ehepaares bekommt von der Mutter eines der beiden X-Chromosomen. Beim Vater gibt es - bezogen auf die Geschlechtschromosomen - zwei Möglichkeiten, entweder wird das X-Chromosom oder aber das Y-Chromosom weitergegeben.

Es gibt generell zwei Formen der X-chromosomalen Vererbung: dominant bzw. X-Chromosomal rezessiv. Welcher Vererbungstyp beim Aarskog-Scott Syndrom vorliegt wird heftig diskutiert, da es Anhaltspunkte für beide Vererbungsmuster gibt. Deshalb werden hier beide Erbgänge dargestellt.

Bei der dominanten Vererbung reicht ein betroffenes X-Chromosom aus, damit die Krankheitssymptome ausbrechen. Hingegen sind beim rezessiven Erbgang die Anhäufung von zwei betroffenen X-Chromosomen notwendig, um zur Ausprägung der Merkmale des Syndromds zu führen. Dieser Fall ist bei der Seltenheit des Syndroms jedoch eher zu vernachlässigen. Männer mit ihrem einzelnen X-Chromosom sind sowohl bei der dominanten, als auch bei der rezessiven Vererbung gleichermaßen betroffen.

(dominant)

1. Ein Junge würde nun in jedem Fall von der Mutter ein gesundes X-Chromosom bekommen. Der Vater würde das gesunde Y-Chromosom weitergeben. Da das "kranke" X-Chromosom in diesem Fall nicht vererbt wird würde die Frau einen gesunden Jungen gebären mit einem Genotyp von 46, XY.
2. Ein Mädchen würde ebenfalls sicher ein gesundes X-Chromosom von der Mutter vererbt bekommen. Der Vater gibt in diesem Fall jedoch das betroffene X-Chromosom weiter. Durch die dominante Vererbung setzte sich das betroffene bzw. "kranke" X-Chromosom des Vaters gegebenüer des nicht betroffenen bzw. "gesunden" X-Chromosom der Mutter durch. Als Konsequenz würde die Frau ein krankes Mädchen gebären.

Die Wahrscheinlichkeit für einen mit AAS betroffenen Mann wäre demnach 50% ein krankes Kind zu bekommen. Hierbei ist jedoch zu beachten, das jeder Junge gesund und jedes Mädchen krank ist.

Für den Mann mit AAS, bei gesicherter FGD1-Mutation, wäre möglicherweise Spermienselektion und anschließende künstliche Befruchtung eine Alternative, um die Krankheit bei den eigenen Kindern auszuschließen. Durch die Spermienselektion lassen sich Spermien isolieren, die einen 23 Y Genotyp tragen. Mit diesen wird eine künstliche Befruchtung durchgeführt. Wenn sich der Embryo gut einnistet, gebärt die Frau 9 Monate später einen gesunden Jungen. Die Spermienselektion ist auch voraussichtlich nach dem neuen Präimplantationsgesetz (Stand Juli 2011) der Bundesregierung nur in Ausnahmefällen zulässig. Informieren Sie sich bitte hierzu bei Ihrer humangenetischen Beratungsstelle.

Weiterhin ist zu beachten, dass von Meschede 1994 ein männlicher Aarskog-Scott-Patient beschrieben wurde, der durch eine gestörte Spermien Akrosomreaktion zeugungsunfähig und impotent war. Die Akrosomreaktion ist ein Kalzium abhängige Reaktion des Spermiums, in der die Spermienmembran mit der Membran der Eizelle verschmilzt. Findet diese Reaktion nicht statt kann das Spermium nicht in die Eizelle eindringen.

Eine Frau mit AAS hat den Genotyp 46, XX. Eines der beiden X-Chromosomen ist "gesund", das andere ist "krank" und trägt die betreffende Mutation.

1.  Ein Junge würde vom Vater das gesundes Y-Chromosom vererbt bekommen. Die Mutter gäbe ein X-Chromosom  an den Sohn weiter. Sein Genotyp wäre 46, XY. Es ist nun davon abhängig welches X-Chromosom der Junge von seiner Mutter vererbt bekommt, ob die Krankheit zum Tragen kommt oder nicht. Erhält er das "gesunde" X-Chromosom der Mutter ist er gesund. Wird an ihn jedoch das kranke X-Chromosom weitergeben, ist er vom Aarskog-Scott Syndrom betroffen. Die Wahrscheinlichkeit einen kranken Jungen zu gebären beträgt demnach 50%.
2. Ein Mädchen bekäme "gesundes" Erbmaterial vom Vater in Form eines "gesunden" X-Chromosoms. Analog zur Vererbung beim Jungen könnte die Mutter entweder das "gesunde" oder "kranke" X-Chromosom vererben. Somit beträgt die Wahrscheinlichkeit 50% ein krankes Mädchen zu bekommen.

Die Wahrscheinlichkeit für eine AAS-Patientin ein krankes Kind zu bekommen beträgt 50%, wobei hier keine Unterscheidung zwischen Jungen und Mädchen gemacht werden kann.

Eine Spermienselektion ist hier nicht möglich, da die Spermien gesund sind. Es besteht hingegen die Möglichkeit eine Selektion der Eizelle nach bzw. vor der Befruchtung durchzuführen. Ebenfalls ist dies auch nach dem neuen Präimplantationsgesetz der Bundesregierung (Stand: Juli 2011) in Deutschland weiterhin nur in Ausnahmefällen zulässig.  Informieren Sie sich bitte hierzu bei Ihrer humangenetischen Beratungsstelle.

(rezessiv)

1.  Ein Junge würde nun von der Mutter ein  gesundes X-Chromosom vererbt bekommen. Der Vater würde das gesunde Y-Chromosom vererben. Da das "kranke" X-Chromosom in diesem Fall nicht vererbt wird würde die Frau einen gesunden Jungen gebären (Genotyp 46, XY).
2. Ein Mädchen bekäme ebenfalls ein gesundes X-Chromosom der Mutter vererbt. Der Vater steuert das "kranke" X-Chromosom bei. Da hier nun das kranke X-Chromosom vererbt wird, hätte das geborene Mädchen ein gesundes X-Chromosom der Mutter und ein "krankes" X-Chromosom des Vaters.  Es wäre dadurch eine Merkmalsträgerin. Sie hätte AAS aber in einer deutlich schwächeren Form als ein betroffener Junge.

Die Wahrscheinlichkeit für einen mit AAS betroffenen Mann wäre demnach 50% ein krankes Kind zu bekommen. Hierbei ist jedoch zu beachten, das jeder Junge gesund und jedes Mädchen Überträgerin mit mehr oder weniger starken Krankheitsausprägung ist.

Auch hier wäre bei eigenem Kinderwunsch eventuell eine Spermienselektion und anschließende künstliche Befruchtung eine Alternative, um die Krankheit bei den eigenen Kindern auszuschließen. Durch die Spermienselektion lassen sich Spermien isolieren, die einen 23 Y Genotyp tragen. Mit diesen wird eine künstliche Befruchtung durchgeführt. Nistet sich der Embryo ein, bekommt die Frau 9 Monate später einen gesunden Jungen. Die Spermienselektion ist auch voraussichtlich nach dem neuen Präimplantationsgesetz (Stand Juli 2011) der Bundesregierung nur in Ausnahmefällen zulässig. Informieren Sie sich bitte hierzu bei Ihrer humangenetischen Beratungsstelle.

 Weiterhin ist zu beachten, dass von Meschede 1994 ein männlicher Aarskog-Scott-Patient beschrieben wurde, der durch eine gestörte Spermien Akrosomreaktion zeugungsunfähig und impotent war. Die Akrosomreaktion ist ein Kalzium abhängige Reaktion des Spermiums, in der die Spermienmembran mit der Membran der Eizelle verschmilzt. Findet diese Reaktion nicht statt kann das Spermium nicht in die Eizelle eindringen.

Eine Frau mit AAS mit dem Genotyp 46, XX, hätte vermutlich nur sehr milde Krankheitssymptome und damit eher Überträgerin. Eines der beiden X-Chromosomen ist hierbei gesund, das andere trägt die betreffende Mutationist bzw. ist"krank".

1. Ein Junge bekäme das gesunde Y-Chromosom des Vaters vererbt. Es ist nun davon abhängig welches X-Chromosom die Mutter an den Sohn weitergibt, ob die Krankheit bei ihm zum Tragen kommt oder nicht. Bekommt er das gesunde X-Chromosom der Mutter ist er gesund, bekommt er das kranke, ist er vom Aarskog-Scott Syndrom betroffen und zeigt deutlich stärkere Krankheitsmerkmale im Vergleich zur Mutter. Die Wahrscheinlichkeit einen kranken Jungen zu gebären beträgt demnach 50%.
2. Ein Mädchen bekäme gesundes Erbmaterial vom Vater in Form eines gesunden X-Chromosoms. Würde die Mutter nun das gesunde X-Chromosom an das Mädchen weitergäben wäre es gesund. Steuerte die Mutter jedoch das "kranke" X-Chromosom bei, hätte das Mädchen die selbe, milde Ausprägung der Krankheitssymptome wie die Mutter Hier beträgt die Wahrscheinlichkeit 50% ein ebenfalls mit milden Symptomen betroffenes Mädchen zu bekommen.

Die Wahrscheinlichkeit für eine AAS-Patientin ein betroffenes Kind zu bekommen beträgt 50%, wobei die Ausprägung bei einem Jungen deutlich stärker wäre als bei einem Mädchen, das ähnlich milde Symptome aufweisen dürfte wie die Mutter.

Eine Spermienselektion ist hier nicht möglich, da die Spermien gesund sind. Es besteht hingegen die Möglichkeit eine Selektion der Eizelle nach bzw. vor der Befruchtung durchzuführen. Ebenfalls ist dies auch nach dem neuen Präimplantationsgesetz der Bundesregierung (Stand: Juli 2011) in Deutschland weiterhin nur in Ausnahmefällen zulässig.  Informieren Sie sich bitte hierzu bei Ihrer humangenetischen Beratungsstelle.

Unbekannte Mutationen die zu AAS führen

(Ohne Stammbaum keine Aussagen über Vererbung möglich)

In ungefähr 20-25% der Aarskog-Scott Patienten lässt sich die molekulare Ursache durch eine Mutation im FGD1-Lokus feststellen. Bei den restlichen 75-80% der Patienten, die meist identische Symptome zeigen, ist das Krankheitsgen unbekannt. Eine molekulare Diagnose ist deshalb nicht möglich. Kennt man den Familienstammbaum nicht, ist keine Aussage über die Vererbung möglich. Da in der älteren Literatur, vor Entdeckung des FGD1-Lokus als Mutationsquelle, in Familienstammbäumen autosomal dominante Vererbung festgestellt werden konnte, soll dieser Erbgang ebenfalls dargestellt und erläutert werden.

(autosomal dominante Vererbung)

Eine autosomale Vererbung bedeutet, dass das "kranke" Merkmal auf einem der 22 Autosomen liegt. Da von jedem Autosom zwei vorliegen, eines von der Mutter und eines vom Vater, beträgt die Wahrscheinlichkeit ein betroffenes Kind zu bekommen 50%. Hierbei hat das Geschlecht des betroffenen Elternteils (Mutter oder Vater), ebenso wie das Geschlecht des Kindes (Mädchen oder Junge) keine Auswirkungen auf die Verteilung.

Die Wahrscheinlichkeit für die Nachkommen würde egal ob Junge oder Mädchen 50% betragen. Eine Selektion ist derzeit nicht möglich, da nicht bekannt ist, welches Gen auf welchem Autosom betroffen ist.

Keiner der Eltern weist AAS-Symptome auf, dennoch ist das Kind betroffen

Bisher sind 3 Familien bekannt bei denen die Eltern keine Symptome des Syndroms zeigten, jedoch ein oder mehrere Kinder betroffen sind. Die erste Beschreibung geht in das Jahr 2004 (Orrico et. al.) zurück. Hier wird von zwei Familien berichtet, in denen jeweils der Sohn eine FGD1 Mutation aufwies, allerdings nicht die Mutter, die das X-Chromosom für den Genotyp 46, XY vererbt haben muss. Der Sohn der ersten Familie war Einzelkind, der Sohn der zweiten Familie besaß eine Schwester ohne phänotypische Auffälligkeiten. Sie wurde nicht auf FGD1 Mutationen untersucht. Möglicherweise ist sie heterozygot und besitzt ein "gesundes" X-Chromosom und eines, auf dem die gleiche Mutation vorhanden ist wie beim Bruder. Im dritten Patientenbericht aus April 2011 (Pilozzi-Edmonds et. al.) werden zweieige Zwillinge, zwei Brüder, vorgestellt, die beide die gleiche FGD1-Mutation und entsprechende Krankheitsmerkmale aufwiesen, nicht jedoch die Mutter.

Diese "neu" auftretenden Mutation werden auch als "de novo" Mutationen bezeichnet. Da jedoch alle Zellen, auch die Blutzellen aus denen FGD1 isoliert und analysiert wird (weiße Blutkörperchen) die Mutation tragen spricht man von einer Mutation die durch "Gonosomen Mosaik" der Mutter entstanden ist. Die Mutation fand meist bei der Entwicklung der Geschlechtszellen (in diesem Fall Eizellen) statt. Es liegen somit "gesunde" und "kranke" Eizellen nebeinander vor, deshalb auch der Begriff Mosaik. Je nach dem welche Vorläuferzelle(n) der Oogenese betroffen ist/sind, ist das Verhältnis von "gesund" zu "krank". Dies lässt sich nicht bestimmen, ebenso bleibt die AAS Wahrscheinlichkeit für weitere Kinder ungewiss. Lediglich für die Kinder selbst, sollten sie eine FGD1-Mutation aufweisen, lässt sich ein Erbgang (X-Chromosomale Vererbung) und die damit verbundenen Wahrscheinlichkeiten voraussagen.

Wird in dem betroffenen Kind keine FGD1-Mutation nachgewiesen und beide Eltern zeigen keine Krankheitsmerkmale, scheint, wie oben beschrieben, autosomal dominante Vererbung auch möglich. In diesem Fall kann das Gonosomen Mosaik entweder bei Mutter oder Vater vorliegen. Über die Wahrscheinlichkeiten von eventuell betroffenen weiteren Kindern kann keine Aussage getroffen werden. Ebenso ist nicht möglich den Erbgang für das betroffene Kind und dessen späteren Nachwuchs vorherzusagen, da das Krankheitsgen nicht bekannt ist.

Eine als sehr unwahrscheinlich angesehene Möglichkeit wäre, dass die krankheitsverursachende Mutation zu Beginn der Embryonalentwicklung stattgefunden hat. In diesem Fall träte die Mutation in einem Stadium der embryonalen Stammzellen auf. Als Folge kommen im Kind "gesunde" neben "kranken" Zellen vor, dies wird als "somatischer Mosaik" bezeichnet, da sich dies nicht auf die Geschlechtszellen beschränkt. Bei einer Genanalyse fände man je nach untersuchtem Gewebe entweder den "gesunden" oder "kranken" Phänotyp - unter Umständen auch beide. Weitere Kinder der Eltern wären dann höchst wahrscheinlich nicht betroffen.